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附件2

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)

生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則

為貫徹落實(shí)《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》（國(guó)辦發(fā)〔2016〕8號(hào)），進(jìn)一步規(guī)范仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)一致性評(píng)價(jià)）申請(qǐng)的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要求，保證藥品檢查質(zhì)量，制定本指導(dǎo)原則。

一、目的

一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查是對(duì)申報(bào)品種的生產(chǎn)條件和能力及其動(dòng)態(tài)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行檢查，確認(rèn)相關(guān)生產(chǎn)和質(zhì)量控制活動(dòng)與申報(bào)的處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)條件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性，以及藥品生產(chǎn)是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。

二、組織

（一）國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局負(fù)責(zé)全國(guó)一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查的統(tǒng)籌和監(jiān)督管理。

（二）國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗(yàn)中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)核查中心）負(fù)責(zé)指導(dǎo)全國(guó)一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作，負(fù)責(zé)組織對(duì)境內(nèi)用同一條生產(chǎn)線(xiàn)生產(chǎn)上市并在歐盟、美國(guó)或日本獲準(zhǔn)上市的藥品和地產(chǎn)化的原研藥品進(jìn)行檢查；對(duì)進(jìn)口仿制藥品的境外生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行抽查。

（三）省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)負(fù)責(zé)組織對(duì)所受理的國(guó)內(nèi)一致性評(píng)價(jià)藥品的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。

三、程序

（一）國(guó)內(nèi)仿制藥品

1.申請(qǐng)人提交《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)表》時(shí)，同時(shí)提交生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)，應(yīng)包括《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表》（附1-1）、《現(xiàn)場(chǎng)主文件》（清單見(jiàn)附1-2）、《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備情況》（附1-3），涉及多個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地的，應(yīng)予詳細(xì)說(shuō)明。

2.申請(qǐng)人應(yīng)在現(xiàn)場(chǎng)檢查期間安排申報(bào)品種的動(dòng)態(tài)生產(chǎn)。

3.省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)原則上應(yīng)在接收/受理申報(bào)資料后30日內(nèi)組織生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。

應(yīng)對(duì)《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表》、現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備情況的內(nèi)容進(jìn)行審核，并參考現(xiàn)場(chǎng)主文件基于品種的工藝和風(fēng)險(xiǎn)制定檢查方案。與申請(qǐng)人溝通檢查品種的現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)安排情況，申請(qǐng)人應(yīng)在現(xiàn)場(chǎng)檢查期間安排申報(bào)品種的動(dòng)態(tài)生產(chǎn)，應(yīng)當(dāng)至少對(duì)每個(gè)申報(bào)品種（規(guī)格）的一個(gè)批次的動(dòng)態(tài)生產(chǎn)情況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。檢查準(zhǔn)備工作完成后，應(yīng)發(fā)出現(xiàn)場(chǎng)檢查通知明確檢查員、檢查時(shí)間等信息，并要求申請(qǐng)人安排動(dòng)態(tài)生產(chǎn)。

4.檢查組一般由2—3名檢查員組成，原則上至少包含1名藥品GMP檢查員。檢查組按照檢查方案開(kāi)展檢查，并完成生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告（附2）。檢查組現(xiàn)場(chǎng)對(duì)連續(xù)生產(chǎn)的三批產(chǎn)品進(jìn)行抽樣，應(yīng)包含現(xiàn)場(chǎng)檢查動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批次的產(chǎn)品，現(xiàn)場(chǎng)封簽（封簽樣式詳見(jiàn)附3），填寫(xiě)《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣記錄單》（附4）、《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣檢驗(yàn)通知書(shū)》（附5）。由申請(qǐng)人將所抽樣品及申報(bào)資料送一致性評(píng)價(jià)辦公室指定的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行復(fù)核檢驗(yàn)。

5.省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告》進(jìn)行審核。

6.涉及改變處方工藝的，應(yīng)參照《藥品注冊(cè)管理辦法》的有關(guān)要求，提出補(bǔ)充申請(qǐng)，按照《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作程序》執(zhí)行。

（二）進(jìn)口仿制藥品

1.申請(qǐng)人提交生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)填寫(xiě)《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表》（附1-1）及其附件，《現(xiàn)場(chǎng)主文件》（清單見(jiàn)附1-2）、《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備情況》（附1-3），涉及多個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地的，應(yīng)予詳細(xì)說(shuō)明。

2.核查中心結(jié)合境外檢查工作安排，在當(dāng)年接收的資料中選擇不低于30%的企業(yè)列入第二年的境外檢查計(jì)劃，組織生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。原則上在每五年內(nèi)，對(duì)所有接收資料的企業(yè)/品種的現(xiàn)場(chǎng)檢查覆蓋率達(dá)到100%。

3.境外生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作參照《境外藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查管理辦法（試行）》組織開(kāi)展。被列入境外檢查計(jì)劃的申請(qǐng)人，應(yīng)當(dāng)按照境外檢查要求完成后續(xù)工作。

4.境外生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)束后，核查中心將核查結(jié)果轉(zhuǎn)交一致性評(píng)價(jià)辦公室。

5.涉及改變處方工藝的，應(yīng)參照《藥品注冊(cè)管理辦法》的有關(guān)要求，提出補(bǔ)充申請(qǐng)，按照《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作程序》執(zhí)行。

四、基本要求

（一）真實(shí)性

開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)工作應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持誠(chéng)實(shí)守信，確保申報(bào)資料與原始記錄的真實(shí)性，禁止任何虛假行為。

（二）一致性

1.一致性評(píng)價(jià)的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在取得《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》證書(shū)的車(chē)間生產(chǎn)，用于生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的產(chǎn)品生產(chǎn)、現(xiàn)場(chǎng)檢查與所抽樣品的生產(chǎn)以及擬供應(yīng)市場(chǎng)產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)的車(chē)間應(yīng)當(dāng)一致。

2.現(xiàn)場(chǎng)檢查與所抽樣品的生產(chǎn)批量應(yīng)當(dāng)與擬供應(yīng)市場(chǎng)的商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模（批量）一致，并且與用于生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模（批量）一致。

3.用于生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的產(chǎn)品生產(chǎn)、現(xiàn)場(chǎng)檢查與所抽樣品的生產(chǎn)以及擬供應(yīng)市場(chǎng)產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)的工藝、處方、原輔料來(lái)源、生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)一致。

4.涉及處方和生產(chǎn)工藝變更的，應(yīng)經(jīng)充分的研究和驗(yàn)證，確保藥品商業(yè)化生產(chǎn)的可行性。必要時(shí)，可對(duì)研究現(xiàn)場(chǎng)開(kāi)展延伸檢查。

（三）數(shù)據(jù)可靠性

應(yīng)當(dāng)規(guī)范一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中的記錄與數(shù)據(jù)的管理，保證數(shù)據(jù)記錄準(zhǔn)確真實(shí)、清晰可追溯、原始一致、及時(shí)同步記錄、能歸屬到人、完整持久，并且采取必要的措施確保數(shù)據(jù)可靠性。

（四）合規(guī)性

1.一致性評(píng)價(jià)過(guò)程應(yīng)當(dāng)在符合藥品相關(guān)法規(guī)和質(zhì)量管理體系的條件下開(kāi)展，并且具有相應(yīng)的管理規(guī)程，確保工作受控、合規(guī)。

2.一致性評(píng)價(jià)中涉及的生產(chǎn)和質(zhì)量管理活動(dòng)，應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)附錄的要求。

五、檢查要點(diǎn)

（一）一致性

關(guān)注申報(bào)資料與藥學(xué)研究、體外評(píng)價(jià)、生物等效性研究和臨床研究及實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中原輔料及內(nèi)包裝材料的來(lái)源、成品處方與生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)批量的一致性。

1.生產(chǎn)所需的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料是否具有合法來(lái)源，是否與申報(bào)的生產(chǎn)商一致。如有變更，是否進(jìn)行了相應(yīng)的研究評(píng)價(jià)及驗(yàn)證，變更程序是否合規(guī)。

2.生產(chǎn)工藝及處方是否與申報(bào)的工藝及處方一致。核對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的動(dòng)態(tài)生產(chǎn)處方工藝與申報(bào)資料處方工藝的一致性，檢查生產(chǎn)批量與關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)能力匹配性。

3.生產(chǎn)批量是否與申報(bào)的批量一致。

4. 用于生物等效性、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的藥品的生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的動(dòng)態(tài)生產(chǎn)過(guò)程以及申報(bào)資料內(nèi)容一致，相關(guān)數(shù)據(jù)、記錄應(yīng)全部保留并具有可追溯性。

（二）物料系統(tǒng)

主要圍繞物料的采購(gòu)、接收、貯存、檢驗(yàn)、放行、發(fā)放、使用、退庫(kù)、銷(xiāo)毀全過(guò)程進(jìn)行的檢查。

1.供應(yīng)商管理：是否對(duì)原輔料、直接接觸藥品的包裝材料的供應(yīng)商按照管理規(guī)程進(jìn)行審計(jì)。

2.原輔料和直接接觸藥品的包裝材料等是否由符合相應(yīng)崗位要求的人員驗(yàn)收和檢驗(yàn)，是否按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）進(jìn)行取樣和檢驗(yàn)，并出具檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)，是否制定了復(fù)驗(yàn)SOP，并按規(guī)定復(fù)驗(yàn)。

3.原輔料和直接接觸藥品的包裝材料儲(chǔ)存情況，是否制定合理的儲(chǔ)存期限，以保證物料符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

4.倉(cāng)庫(kù)物料與產(chǎn)品發(fā)出量、庫(kù)存量與實(shí)際生產(chǎn)量是否吻合，物料退庫(kù)和銷(xiāo)毀情況。物料生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)賬物平衡情況。

5.參比制劑的來(lái)源及相關(guān)證明性文件是否符合要求。

（三）生產(chǎn)系統(tǒng)

檢查主要圍繞生產(chǎn)過(guò)程中生產(chǎn)工藝處方與申報(bào)資料一致性、近期的批生產(chǎn)記錄及相關(guān)的物料發(fā)放記錄、防止污染與交叉污染措施的有效性等。

關(guān)注生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備、設(shè)施是否符合品種生產(chǎn)的要求，關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)能力是否與品種批量生產(chǎn)相匹配及相關(guān)的工藝驗(yàn)證情況。

1.處方組成與生產(chǎn)工藝是否與申報(bào)資料一致。是否有相應(yīng)的變更，變更是否進(jìn)行了研究和驗(yàn)證。

2.廠房與設(shè)施、設(shè)備是否與品種批量生產(chǎn)匹配。

3.批生產(chǎn)量是否與申報(bào)的/核準(zhǔn)批量一致，是否與驗(yàn)證批次一致，驗(yàn)證數(shù)據(jù)是否支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。

4.關(guān)鍵設(shè)備的使用時(shí)間與批生產(chǎn)記錄是否一致。

5.批生產(chǎn)記錄是否與申報(bào)工藝一致，批生產(chǎn)記錄關(guān)鍵生產(chǎn)工藝參數(shù)是否在規(guī)定范圍內(nèi)。

6.不同生產(chǎn)工序所得的產(chǎn)量及必要的物料平衡是否符合要求。

7.是否有防止污染與交叉污染的措施、是否評(píng)估其措施有效性。

8.如非專(zhuān)線(xiàn)生產(chǎn)，共線(xiàn)生產(chǎn)帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)是否被充分評(píng)估。

（四）質(zhì)量控制與質(zhì)量保證系統(tǒng)

除對(duì)實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查外，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧（包括OOS、偏差、變更）、分析方法的建立與驗(yàn)證、藥物溶出度儀確認(rèn)、穩(wěn)定性考察情況、關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究數(shù)據(jù)。

1.檢驗(yàn)儀器是否校驗(yàn)合格并在校驗(yàn)有效期內(nèi)，是否有使用及維護(hù)記錄，記錄時(shí)間與檢測(cè)品種及檢測(cè)時(shí)間是否對(duì)應(yīng)一致。

2.是否按規(guī)定留樣并進(jìn)行穩(wěn)定性考察，穩(wěn)定性留樣時(shí)間及數(shù)量、取樣時(shí)間及數(shù)量是否符合要求，穩(wěn)定性研究過(guò)程中各時(shí)間點(diǎn)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否符合規(guī)定。該留樣所用的直接接觸藥品的包裝材料是否與申報(bào)的/核準(zhǔn)的一致。

3.質(zhì)量研究各項(xiàng)目（鑒別、檢查、含量測(cè)定）以及方法學(xué)考察內(nèi)容是否完整，各檢驗(yàn)項(xiàng)目中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀器設(shè)備匹配。

4.藥典對(duì)照品、其他來(lái)源的外購(gòu)對(duì)照品或自制對(duì)照品的來(lái)源及原始證明性材料是否符合要求。如為工作對(duì)照品，是否有完整的標(biāo)化記錄。

5.參比制劑的來(lái)源及原始證明性材料是否符合要求，是否考察了與一致性評(píng)價(jià)緊密相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，如性狀、晶型（原料）、水分、溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)等。

6.偏差調(diào)查及處理是否合理及其有效性。

7.質(zhì)量?jī)?nèi)控標(biāo)準(zhǔn)制定是否合理，不低于現(xiàn)行的技術(shù)指導(dǎo)原則與藥典的要求。

8.關(guān)注穩(wěn)定性考察的加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)情況，應(yīng)檢查與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)性的分析數(shù)據(jù)（如溶出度、含量、單雜、總雜等項(xiàng)目的趨勢(shì)報(bào)告）。

（五）數(shù)據(jù)可靠性

關(guān)注申報(bào)資料中數(shù)據(jù)的真實(shí)性與可靠性，申報(bào)數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)的一致性，確保準(zhǔn)確真實(shí)、清晰可追溯、原始一致、及時(shí)同步記錄、能歸屬到人、完整持久。

關(guān)注為保證數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠、可追溯，是否采取了有效的措施和管理方法防止數(shù)據(jù)的修改、刪除、覆蓋等。

1.計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的用戶(hù)分級(jí)管理與權(quán)限設(shè)置是否合理。

2.計(jì)算機(jī)化分析儀器是否開(kāi)啟審計(jì)追蹤功能。

3.原始電子數(shù)據(jù)是否與申報(bào)的紙質(zhì)數(shù)據(jù)一致。

4.質(zhì)量研究及穩(wěn)定性試驗(yàn)原始試驗(yàn)圖譜是否真實(shí)可信；是否有篡改圖譜信息、一圖多用的現(xiàn)象；是否存在修改進(jìn)樣時(shí)間，刪除不合格數(shù)據(jù)等問(wèn)題；IR、UV、HPLC、GC等具數(shù)字信號(hào)處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關(guān)鍵信息（如帶有保存路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)挖掘名和數(shù)據(jù)采集時(shí)間），各圖譜的電子版是否保存完好，是否有備份及備份記錄。

5.是否制定了相關(guān)規(guī)定對(duì)數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、采集、記錄、處理、審核、報(bào)告、存儲(chǔ)、存檔、銷(xiāo)毀等過(guò)程進(jìn)行管理。

六、判定原則

（一）生產(chǎn)過(guò)程及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中原始記錄、數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問(wèn)題、且同時(shí)滿(mǎn)足以下要求的，核查結(jié)論判定為“通過(guò)”：

1.申請(qǐng)人能證明申報(bào)資料、接受檢查資料的真實(shí)性；

2.經(jīng)現(xiàn)場(chǎng)檢查核實(shí)，藥品的處方、生產(chǎn)工藝、批量、原輔料來(lái)源以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與用于生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的產(chǎn)品及申報(bào)資料一致的。

（二）現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)以下問(wèn)題之一的，核查結(jié)論判定為“不通過(guò)”：

1.發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問(wèn)題；

2.藥品的處方、生產(chǎn)工藝、批量、原輔料來(lái)源以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)產(chǎn)品及申報(bào)資料存在不一致；

3.生產(chǎn)過(guò)程嚴(yán)重不符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》；

4.申請(qǐng)人不配合檢查，導(dǎo)致無(wú)法繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。

附：1-1.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)

表

1-2.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)主文件清單

1-3.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備情況

2.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告

3.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)封簽樣式

4.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣通知單

5.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣檢驗(yàn)通知書(shū)

附1-1

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)

生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表

編號(hào)：

                                                  （申請(qǐng)人公章）

                                            年      月     日

注：本表一式三份。

附1-2

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)

現(xiàn)場(chǎng)主文件清單

1     企業(yè)總體情況

1.1      企業(yè)聯(lián)系信息

1.1.1   企業(yè)名稱(chēng)、注冊(cè)地址

1.1.2   企業(yè)生產(chǎn)工廠以及工廠內(nèi)建筑及生產(chǎn)車(chē)間名稱(chēng)和地址

1.1.3   企業(yè)聯(lián)系方式（包括出現(xiàn)產(chǎn)品缺陷或召回事件時(shí)24小時(shí)聯(lián)系人電話(huà)）

1.2      藥品生產(chǎn)許可范圍

1.2.1   在附件1中提供相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)簽發(fā)的有效生產(chǎn)許可文本復(fù)印件

1.2.2   簡(jiǎn)要描述由相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)許可的生產(chǎn)、進(jìn)口、出口、分銷(xiāo)和其他活動(dòng)

1.2.3   在附件2中列出附件1中沒(méi)有提及的工廠目前生產(chǎn)的產(chǎn)品類(lèi)型

1.2.4   近2年工廠接受省級(jí)及以上藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查情況，包括檢查時(shí)間和實(shí)施檢查的監(jiān)管機(jī)構(gòu)名稱(chēng)及國(guó)家。在附件3中提供當(dāng)前的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范證書(shū)的復(fù)印件

1.3      工廠目前進(jìn)行的其他生產(chǎn)活動(dòng)

如工廠有非藥品生產(chǎn)活動(dòng)，請(qǐng)說(shuō)明

2     生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系

2.1      生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系

2.1.1   簡(jiǎn)要描述公司質(zhì)量管理體系運(yùn)行情況以及參考的標(biāo)準(zhǔn)；

2.1.2   包括高級(jí)管理層在內(nèi)的質(zhì)量體系相關(guān)職責(zé)

2.1.3   工廠質(zhì)量體系獲得認(rèn)證認(rèn)可的情況，包括認(rèn)證認(rèn)可日期、認(rèn)可內(nèi)容、認(rèn)可機(jī)構(gòu)名稱(chēng)等

2.2      成品放行程序

2.2.1   詳細(xì)描述負(fù)責(zé)批確認(rèn)與放行程序的受權(quán)人的資質(zhì)要求

2.2.2   概述批確認(rèn)與放行程序

2.2.3   受權(quán)人/產(chǎn)品放行人在待驗(yàn)與放行以及上市許可一致性評(píng)估中的職責(zé)

2.2.4   當(dāng)涉及多名受權(quán)人時(shí)的工作安排

2.2.5   請(qǐng)說(shuō)明是否應(yīng)用過(guò)程分析技術(shù)（PAT）及實(shí)時(shí)或參數(shù)放行產(chǎn)品

2.3      供應(yīng)商和合同商的管理

2.3.1   簡(jiǎn)述公司供應(yīng)鏈以及外部審計(jì)項(xiàng)目等情況

2.3.2   簡(jiǎn)述合同商、原料藥生產(chǎn)企業(yè)及其他關(guān)鍵物料供應(yīng)商的資質(zhì)確認(rèn)系統(tǒng)

2.3.3   委托生產(chǎn)和委托檢驗(yàn)及其他項(xiàng)目委托情況

2.3.4   合同生產(chǎn)企業(yè)和實(shí)驗(yàn)室名單，包括以下信息：地址、聯(lián)系方式、委托生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗(yàn)活動(dòng)的供應(yīng)鏈流程圖；例如：無(wú)菌工藝產(chǎn)品所用內(nèi)包裝材料滅菌、起始物料的檢驗(yàn)等均應(yīng)在附件4中予以表述清楚

2.3.5   簡(jiǎn)述委托方和受托方在產(chǎn)品放行中的責(zé)任（不包括在2.2中）

2.4      質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

2.4.1   簡(jiǎn)述企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法

2.4.2   質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的范圍和重點(diǎn)，包括公司層面進(jìn)行的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)，以及在公司內(nèi)部進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)。

3    人員

3.1      企業(yè)質(zhì)量管理、生產(chǎn)和質(zhì)量控制及其負(fù)責(zé)人的組織機(jī)構(gòu)圖，包括高級(jí)管理層和受權(quán)人等（附件5）

3.2      從事質(zhì)量管理、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、儲(chǔ)存及分銷(xiāo)的員工數(shù)量

4    廠房和設(shè)備

4.1      概述

4.1.1   簡(jiǎn)述生產(chǎn)工廠情況，包括場(chǎng)地面積和各建筑物名稱(chēng)等，如不同建筑物生產(chǎn)的品種面向當(dāng)?shù)匾约熬惩獠煌袌?chǎng)，應(yīng)在特定市場(chǎng)的建筑物上注明（如未在1.1明確）

4.1.2   簡(jiǎn)述生產(chǎn)區(qū)域規(guī)模情況，附廠區(qū)總平面布局圖、生產(chǎn)區(qū)域的平面布局圖和流向圖，標(biāo)明比例（不需要建筑或工程圖紙）。應(yīng)當(dāng)標(biāo)注出房間的潔凈級(jí)別、相鄰房間的壓差，并且能指示房間所進(jìn)行的生產(chǎn)活動(dòng)（例如：配料、灌裝、儲(chǔ)存、包裝等）（附件6）

4.1.3   倉(cāng)庫(kù)和儲(chǔ)存區(qū)域的平面圖，如果有，包括儲(chǔ)存和處理高毒性、危險(xiǎn)性與敏感物料的特殊區(qū)域

4.1.4   簡(jiǎn)述特殊儲(chǔ)存條件情況，但不需在平面圖上注明（如有）

4.2      簡(jiǎn)述空調(diào)凈化（HVAC）系統(tǒng)

4.2.1   簡(jiǎn)述空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計(jì)原則，如送風(fēng)、溫度、濕度、壓力差以及換氣次數(shù)、回風(fēng)等 (%)

4.3      簡(jiǎn)要描述水系統(tǒng)

4.3.1   水質(zhì)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)

4.3.2   水系統(tǒng)示意圖附件7

4.4      簡(jiǎn)要描述其他相關(guān)公用設(shè)施，例如蒸汽、壓縮空氣、氮?dú)獾认到y(tǒng)。

4.5      設(shè)備

4.5.1   列出生產(chǎn)和檢驗(yàn)用主要儀器、設(shè)備附件8

4.5.2   清潔與消毒——簡(jiǎn)述與藥品直接接觸設(shè)備、工器具的表面清洗、消毒方法及驗(yàn)證情況（例如：人工清潔、自動(dòng)在線(xiàn)清潔等）

4.6      與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)

簡(jiǎn)述與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)情況（不包括邏輯編程器（PLCs））

5    文件

5.1      描述企業(yè)的文件系統(tǒng)（例如電子、紙質(zhì)）

5.2      如文件和記錄在生產(chǎn)工廠外保存（如有，包括藥物警戒數(shù)據(jù)），請(qǐng)?zhí)峁┩獯娴奈募?span>/記錄目錄、儲(chǔ)存場(chǎng)所的名稱(chēng)和地址以及從廠區(qū)外取回文件所需的時(shí)間。

6    生產(chǎn)

6.1      產(chǎn)品類(lèi)型（可參考附件1或2）

6.1.1   生產(chǎn)品種類(lèi)型

l  工廠生產(chǎn)劑型一覽表（包括人用與獸用產(chǎn)品）

l  工廠生產(chǎn)臨床試驗(yàn)用藥品（IMP）劑型一覽表，如生產(chǎn)場(chǎng)所與上市生產(chǎn)品種不同，請(qǐng)?zhí)峁┥a(chǎn)區(qū)域和生產(chǎn)人員信息。

6.1.2   毒性或危險(xiǎn)物質(zhì)的處理情況（如高活性和/或高致敏藥品）

6.1.3   說(shuō)明專(zhuān)用設(shè)備或階段生產(chǎn)制造產(chǎn)品情況（如有）

6.1.4   說(shuō)明過(guò)程分析技術(shù)（PAT）應(yīng)用情況，并概述相關(guān)技術(shù)和計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)用情況（如有）

6.2      工藝驗(yàn)證

6.2.1   簡(jiǎn)要描述工藝驗(yàn)證的原則

6.2.2   返工或重新加工的原則

6.3      物料管理和倉(cāng)儲(chǔ)

6.3.1   起始物料、包裝材料、半成品與成品的處理，包括取樣、待檢、放行與儲(chǔ)存

6.3.2   不合格物料和產(chǎn)品的處理

7    質(zhì)量控制

描述理化檢驗(yàn)、微生物及生物學(xué)檢驗(yàn)等質(zhì)量控制活動(dòng)

8    分銷(xiāo)、投訴、產(chǎn)品缺陷與召回

8.1      分銷(xiāo)（屬于制造商職責(zé)內(nèi)的部分）

8.1.1   分銷(xiāo)商類(lèi)型（包括是否持有經(jīng)營(yíng)許可證或制造許可證等）

8.1.2   描述用來(lái)確認(rèn)顧客/接受者的系統(tǒng)，以證明顧客有合法資格接收藥品

8.1.3   簡(jiǎn)要描述產(chǎn)品在運(yùn)輸過(guò)程中確保其符合貯存條件要求的的措施，例如：溫度監(jiān)測(cè)/監(jiān)控

8.1.4   產(chǎn)品分銷(xiāo)管理以及確保其可追蹤的方法

8.1.5   防止產(chǎn)品流入非法供應(yīng)鏈的措施

8.2     投訴、產(chǎn)品缺陷與召回

簡(jiǎn)要描述投訴處理、產(chǎn)品缺陷與召回系統(tǒng)

9  自檢

簡(jiǎn)要描述企業(yè)自檢系統(tǒng)，重點(diǎn)說(shuō)明自檢計(jì)劃中涉及范圍的選擇標(biāo)準(zhǔn)、自檢實(shí)施以及整改情況

10附件說(shuō)明

附件1 有效的制造許可文件復(fù)印件

附件2 所有生產(chǎn)劑型目錄，包括所用原料藥的INN名稱(chēng)或通用名（如有）

附件3 有效的GMP證書(shū)復(fù)印件

附件4 合同生產(chǎn)企業(yè)和實(shí)驗(yàn)室情況一覽表，包括地址和聯(lián)系信息以及外包活動(dòng)的供應(yīng)鏈流程圖

附件5 組織機(jī)構(gòu)圖

附件6 生產(chǎn)區(qū)域平面圖，包括物料和人員流向圖，各類(lèi)型（劑型）產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程圖

附件7 水系統(tǒng)示意圖

附件8 關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備與實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、儀器清單

附1-3

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)

現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備情況

申請(qǐng)人在提交現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)詳細(xì)匯報(bào)接受生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備工作情況，包括：

1.     人員培訓(xùn)情況；

2.     原輔料等物料檢驗(yàn)及物料供應(yīng)商的情況；

3. 生產(chǎn)線(xiàn)的設(shè)備、設(shè)施、生產(chǎn)規(guī)模情況，與其他品種共線(xiàn)生產(chǎn)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的情況；

4.     生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，包括設(shè)備確認(rèn)、批量、清潔驗(yàn)證情況；

5. 中間品、成品質(zhì)量控制和檢驗(yàn)情況，是否有委托檢驗(yàn)等情況；

6.     產(chǎn)品穩(wěn)定性考察情況；

7. 用于生物等效性研究（包括藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥效動(dòng)力學(xué)研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)等）的產(chǎn)品生產(chǎn)情況，包括生產(chǎn)車(chē)間、設(shè)備、批量、批號(hào)、原輔料來(lái)源等，涉及多批的應(yīng)分別描述；

8.     檢查品種現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)安排情況等；

9. 質(zhì)量體系運(yùn)行情況，GMP執(zhí)行情況，上次GMP檢查缺陷整改情況。

附2

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)

生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告

                                編號(hào)：

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)

生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告審核意見(jiàn)

注：本表一式四份，其中三份原件，受理省食品藥品監(jiān)督管理局/核查中心存一份原件，其余報(bào)送一致性評(píng)價(jià)辦公室。
附3

注：大封條  長(zhǎng)30 cm，寬10 cm

小封條  長(zhǎng)20 cm，寬 6 cm

附4

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)

NO.0000000

生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣記錄單

抽樣單位：

檢驗(yàn)單位：

抽樣日期：     年   月   日

藥品名稱(chēng)				接收號(hào)/ 受理號(hào)
被抽樣 單位名稱(chēng)
被抽樣 單位地址		?。ㄊ?、區(qū)）      市       縣       街     號(hào)（郵編：      ）
規(guī)格				包裝規(guī)格
批號(hào)				有效期
被抽樣單位 聯(lián)系人				被抽樣 單位電話(huà)
	劑型		片劑□ 膠囊□ 顆粒劑□ 散劑□ 滴丸劑□ 其他□________
	特殊藥品□		放射性藥品□  麻醉藥品□  醫(yī)療用毒性藥品□ 精神藥品□
外包裝情況			包裝無(wú)破損□  無(wú)水跡□  無(wú)霉變□  無(wú)蟲(chóng)蛀□  無(wú)污染□
抽樣詳細(xì)地點(diǎn)			車(chē)間□  車(chē)間中轉(zhuǎn)庫(kù)□  倉(cāng)庫(kù)□  其他□
藥品保存條件			溫度      ℃      濕度      ％
抽樣情況	樣品包裝		玻瓶□  紙盒□  塑料袋□  鋁塑□  其他□：
	抽樣數(shù)量
	抽樣說(shuō)明：
抽樣單位（蓋章）： 抽樣單位經(jīng)手人簽名：				被抽樣單位（蓋章）： 被抽樣單位經(jīng)手人簽名：
檢驗(yàn)單位經(jīng)手人簽名：

注：1.□的填寫(xiě)方式：是 t  否 y

2.本憑證一式三聯(lián)，隨檢品送檢驗(yàn)單位。第一聯(lián)（白）檢驗(yàn)單位留存，第二聯(lián)（綠）送抽樣單位留存，

第三聯(lián)（紅）送被抽樣單位。